Ten rodowity Syryjczyk, syn Marcellusa, był dziewięćdziesiątym pierwszym następcą św. Piotra. Do Rzymu przybył jako młodzieniec. Podczas uroczystości pogrzebowych Grzegorza II w marcu 731 r. - już jako kapłan syryjski - został niespodziewanie pochwycony przez tłum, który zaprowadził go na Lateran i doprowadził do jego elekcji.
Przyszło mu władać Kościołem w czasach, gdy na Wschodzie cesarz Leon III toczył zawziętą walkę z czcią świętych obrazów oraz relikwii. Na niewiele się zdały interwencje papieskie w Konstantynopolu, więc w końcu cesarz i niszczyciele obrazów zostali obłożeni ekskomuniką. W odwecie cesarz zajął zbrojnie ziemie papieskie, Sycylię i Kalabrię, a także nakazał aresztowanie wysłanników papieskich, których skazał na wygnanie. Papież zwołał wówczas w Rzymie synod, podczas którego potępiono herezję obrazoburców i wyłożono naukę Kościoła o czci relikwii oraz świętych wizerunków. A kiedy Luitprand, król Longobardów, zajął część posiadłości papieskich i wyruszył na Rzym, Grzegorz III zawarł sojusze obronne z wrogami, prosząc o pomoc Karola Młota, władcę Merowingów.
Był znakomitym mówcą i władał biegle greką, łaciną oraz syryjskim. Rzym zawdzięczał mu wzmocnienie i obwarowanie murami miejskimi, które miały chronić Wieczne Miasto przed najeźdźcami. Reorganizował nabożeństwa, odbudowywał rzymskie bazyliki i kościoły, wspomagał klasztory i wznosił nowe, a jedną z jego największych budowli było okazałe oratorium w bazylice Św. Piotra. Podczas jego pontyfikatu działał w Niemczech św. Bonifacy, którego mianował arcybiskupem Germanii i swoim legatem. Dzięki wsparciu Grzegorza III w Niemczech powstało wkrótce kilka nowych, znaczących diecezji. Zmarł pod koniec listopada 741 r., a jego ciało złożono w kaplicy relikwii Bazyliki św. Piotra.