Kiedy osiągnął odpowiedni wiek, zaczął robić zawrotną karierę kościelną, awansując na szczyty hierarchii jako nepot papieża Pawła IV, brata jego matki. Była to jednak swoista felix culpa – szczęśliwa wina – bowiem jako legat papieski i arcybiskup Mediolanu okazał się wzorowym zarządca diecezji. Aktywnie uczestniczył w soborze trydenckim, a potem jego postanowienia wprowadzał w życie w swojej diecezji. Przy tym wiódł surowy tryb życia, wypełniony dziełami miłosierdzia, modlitwami, umartwieniami i surowymi postami. Wystarczy wspomnieć, że sypiał na pryczy, kilka godzin dziennie, w nieogrzewanym pomieszczeniu. Kiedy jesienią 1575 r. w Mediolanie wybuchła epidemia dżumy, poświęcił się ratowaniu ludzi. Wprowadził w diecezji stałe modły oraz pokuty dla odwrócenia zarazy i osobiście niósł pomoc potrzebującym. Zorganizował także procesję wynagradzającą, którą poprowadził boso, z powrozem na szyi. Upływa właśnie czterysta lat od dnia jego kanonizacji. Paweł V wyniósł Karola Boromeusza na ołtarze 1 listopada 1610 r., 26 lat po jego śmierci. Bywa nazywany „nauczycielem biskupów”, „okiem papieża” i „aniołem miłosierdzia”.