Ten 37. z kolei Biskup Rzymu był z pochodzenia Hiszpanem, a Kościołem władał przez 18 lat, 2 miesiące i 10 dni. Przyszedł na świat ok. 305 r. jako syn kapłana Antoniego i Laurencji. W latach panowania papieża Liberiusza był diakonem i prawdopodobnie w 355 r., z rozkazu ariańskiego cesarza Konstansa, przebywał z nim na wygnaniu. Niebawem powrócił do Wiecznego Miasta i służył pod rządami archidiakona Feliksa II - antypapieża. Jednak po powrocie Liberiusza do Rzymu pojednał się z nim, a kiedy w 366 r. papież zmarł, został jego następcą. Nie wybrano go jednak jednomyślnie, toteż przez długi czas zmagał się z Ursynem, wybranym przez obóz przeciwny.
Pomimo, że toczył energicznie bój z rozmaitymi herezjami teologicznymi, to nie udało mu się zażegnać schizmy antiocheńskiej, która rozdzierała wówczas Wschód. Opowiedział się bowiem przeciwko większości biskupów wschodnich, którym przewodził Bazyli Wielki. Wyjaśnieniu nieporozumień, potępieniu błędów i naświetleniu nauki Kościoła służyły zwołane przez niego dwa synody rzymskie oraz sobór konstantynopolitański w 381 r.
Jego nieocenioną zasługą był troskliwy mecenat, którym objął św. Hieronima: przyjął go na swego sekretarza, a potem zlecił dokonanie przekładu Nowego Testamentu na łacinę. Damazemu I zawdzięczamy również zorganizowanie archiwum papieskiego, a także odrestaurowanie rzymskich katakumb. Osobiście ułożył wiele inskrypcji nagrobnych, zawierających bezcenne informacje historyczne, m.in. tę, którą umieszczono w miejscu pochówku św. Tarsycjusza, który zginął z rąk pogan, broniąc Hostii. Inskrypcje były ryte na marmurowych płytach pięknym liternictwem - to tzw. pismo damazjańskie - przez Filokala.
Damazy I zmarł 11 grudnia 384 r., a jego relikwie spoczywają w kościele S. Lorenzo in Damaso. Do grona świętych należy również jego siostra, św. Irena.