Historia zaczęła się pięćset lat temu. Za Juliusza II, papieża, z którym Michał Anioł w tym samym 1505 roku podpisał umowę na wykonanie grobowca, słynnego z dominującej w nim postaci Mojżesza.

Pobożne życzenia przewodników turystycznych każą uznawać właśnie w Michale Aniele twórcę ich stroju. Choć wydaje się, że słynny rzeźbiarz Mojżesza nie miał z umundurowaniem Gwardii Szwajcarskiej nic wspólnego, ich ubiór cieszy nas do dzisiaj pięknem i renesansową doskonałością. W sobotę 24 września, w Lucernie, gwardziści zaczną świętować pięćsetną rocznicę swojego istnienia. Odpowiadając na apel papieża Juliusza II, we wrześniu 1505 roku, dokonał się tam pierwszy werbunek 150 gwardzistów, którzy po pokonaniu ośmiuset kilometrów drogi, 22 stycznia 1506 roku, dotarli do Rzymu. Dzień ten uznawany jest za datę narodzin gwardii.
Już Tacyt pisał, że Helweci należą do najwaleczniejszych bojowników. W renesansowej Europie kantony szwajcarskie, dzięki rozmaitym przymierzom, nieraz decydowały o zwycięstwie w wojnach. Zaciąganie się do obcej armii było na porządku dziennym. Historycy mówią, że w XVI wieku z pracy żołdaka żyło przynajmniej piętnaście tysięcy Szwajcarów. Najchętniej uczestniczyli w wojnach krótkich, a wielkich, które pozwalały się szybko wzbogacić i wrócić na zimę do domu. Nic więc dziwnego, że odpowiedzieli także na apel z Rzymu.
Wkrótce po narodzinach gwardii miało miejsce wydarzenie, które przyniosło Szwajcarom tytuł najwierniejszych obrońców papieża. Szóstego maja 1527 roku Rzym przeżył kilka dni spustoszenia przez żołnierzy cesarza Karola V, głównie hiszpańskich najemników. Niszczono wszystko, ucierpiał także wspomniany już grobowiec Juliusza II, będący jeszcze w fazie budowy. W obronie papieża stanęli Szwajcarzy: ze stu osiemdziesięciu dziewięciu gwardzistów przeżyło tylko czterdziestu dwóch. Udało im się przeprowadzić Klemensa VII korytarzem w murze do Zamku Anioła. Dziś, każdego 6 maja, nowi gwardziści składają uroczyste ślubowanie.
Papież Pius IX w 1914 roku ustalił liczebność korpusu wojskowego na stu gwardzistów plus sześciu. Służba ta uchodzi za dobrą szkołę ułatwiającą podjęcie w przyszłości atrakcyjnej pracy. Przyjmowani są mężczyźni, praktykujący katolicy z obywatelstwem szwajcarskim, o minimalnym wzroście 174 centymetrów. Kandydaci do dwuletniej służby w Stolicy Apostolskiej przechodzą najpierw szkołę wojskową w Szwajcarii.